La Sindrome dell’X Fragile è una condizione genetica ereditaria, cioè si trasmette dai genitori ai figli, ed è causa di disabilità cognitiva, problemi di apprendimento e relazionali.

Si presenta sia nei maschi che nelle femmine e i sintomi si presentano in maniera più evidente nei maschi. L’incidenza è stimata in  1 caso su 4000 maschi e 1 su 7000 femmine.

Dal 2001 è inclusa nell’elenco delle malattie rare stilato dal Ministero della Salute,  che secondo la definizione italiana ed europea sono quelle che si manifestano in meno di 5 casi ogni 10 000.

La sindrome è stata descritta per la prima volta nel 1943 da Martin e Bell, ma solo negli anni settanta divenne chiaro che la presenza di queste caratteristiche poteva essere ereditaria. Le basi molecolari della sindrome vennero scoperte solo nel 1991 quando un ricercatore di nome Verkerk e i suoi collaboratori riuscirono a isolare il gene che viene colpito dalla mutazione, il gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) posizionato sul braccio lungo del cromosoma X che presenta una rottura, da cui la definizione di “X Fragile” .

Come funziona

Il gene FMR1 ha una funzione che potrebbe essere definita “regolativa”, aiuta cioè altri geni a organizzare la propria attività e questo avviene attraverso la produzione di una proteina FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein), che ha il compito di regolare gli altri geni.
Attraverso le molteplici interazioni che FMRP contrae con proteine e RNA messaggeri, essa prende parte a importanti processi neuronali, quali il trasporto dei messaggeri e la regolazione della traduzione nelle sinapsi.

Nella maggior parte dei soggetti con X fragile, la sindrome è causata dall’espansione di una ripetizione trinucleotidica CGG all’interno del gene FMR1, mentre in un numero molto limitato di casi, l’insorgenza della sindrome è associata a delezioni o mutazioni puntiformi nella regione codificante del gene.

Nella popolazione la ripetizione della tripletta è altamente polimorfica in termini di composizione ed estensione. Sulla base della lunghezza della regione amplificata, è possibile distinguere quattro tipi di alleli: normale (5-50 ripetizioni), intermedio (45-50 ripetizioni), premutazione (55-200 ripetizioni) e mutazione piena (oltre 200 ripetizioni).

Nei soggetti normali la tripletta CGG è stabilmente trasmessa ai figli. Per ragioni non ancora chiare, le ripetizioni negli alleli di tipo intermedio e premutato tendono e espandersi in dimensione durante la trasmissione alla generazione successiva. Gli alleli premutati sono altamente instabili e nella trasmissione per via materna possono espandersi fino alla condizione di mutazione piena.

Nel soggetto colpito da Sindrome X Fragile, il soggetto cioè che presenta una mutazione piena, vi sono più di 200 ripetizioni della tripletta CGG nel gene FMR1. Questa caratteristica del gene ne causa una modificazione chimica che ne impedisce il corretto funzionamento. Il gene non è più in grado di effettuare la sua abituale funzione di produzione della proteina FMRP e questa mancanza influenza il normale funzionamento anche di altri geni. Si verifica in questo modo l’insorgenza della Sindrome.