Per motivi che ancora non sono stati chiariti, la premutazione tende a essere instabile e nel passaggio da una generazione all’altra è soggetta a diventare mutazione piena. Questo avviene soprattutto se trasmessa con il cromosoma X della madre. Inoltre, essendo la mutazione sul cromosoma X il passaggio da una generazione all’altra della mutazione stessa, può dare esiti diversi in base al sesso del figlio.

Gli individui femmina e maschio di una specie hanno tutte le coppie di cromosomi identiche, tranne una coppia di cromosomi sessuali. Nella specie umana, nella femmina questa coppia è costituita da 2 cromosomi uguali a forma di bastoncino, i cosiddetti cromosomi X, mentre nel maschio i 2 cromosomi sono diversi: uno è a forma di X, l’altro è più piccolo e con un’estremità a uncino, il cosiddetto cromosoma Y. Le femmine producono cellule uovo tutte uguali, contenenti sempre un cromosoma X, mentre gli spermatozoi prodotti dai maschi possono essere di due diversi tipi: metà contenenti il cromosoma X e metà il cromosoma Y. Al momento della fecondazione, quando la cellula uovo si unisce a uno spermatozoo contenente il cromosoma X, si riforma la coppia XX e il nuovo organismo sarà femmina; se invece l’uovo si fonde con uno spermatozoo portatore del cromosoma Y, si forma una coppia XY e il nuovo organismo sarà maschio.

Se a questo associamo il fatto che il cromosoma X può essere portatore della mutazione associata alla Sindrome X Fragile e che la mutazione si espande più facilmente da premutazione a mutazione piena se è trasmessa per via materna, abbiamo un quadro completo del meccanismo di trasmissione del disturbo.

Trasmissione per via materna

Supponiamo che una madre abbia un cromosoma X normale e uno con premutazione. Ciò significa che le sue cellule uovo avranno per metà il cromosoma premutato e per metà quello sano. La probabilità che essa trasmetta l’uno o l’altro dei due a un suo figlio/a è la stessa (50%) e non cambia per gravidanze successive. Se la madre trasmette il cromosoma con premutazione a un figlio maschio, questo si troverà l’unico cromosoma X (dal padre ha infatti ereditato il cromosoma Y) con una mutazione. Se la madre aveva un numero di ripetizioni della tripletta CGG tra 45 e 50, la probabilità che nel passaggio al figlio questa diventi una mutazione completa è ancora bassa e quindi il figlio non sarà malato ma portatore a sua volta della premutazione. Se, invece, la premutazione della madre aveva un numero di ripetizioni di CGG più alto, cioè tra 55 e 200, la probabilità che il figlio erediti un unico cromosoma X con la mutazione completa è alta e in questo caso saranno presenti i segni caratteristici della malattia. Lo stesso meccanismo si verifica nel caso della nascita di una figlia femmina. Nel caso della trasmissione di una premutazione i segni della malattia non si presentano e inoltre bisogna tenere presente che la figlia femmina ha anche un altro cromosoma X (sano, ereditato dal padre). Nel caso della trasmissione di una mutazione piena, i sintomi della malattia saranno comunque più lievi perché il cromosoma X sano può produrre metà della proteina FMRP normalmente prodotta.

Trasmissione per via paterna

Un padre ha un cromosoma X e un cromosoma Y. Ai figli maschi trasmette il cromosoma Y e alle femmine il cromosoma X; ne risulta quindi che, poiché la mutazione si trova soltanto sul cromosoma X, un padre può trasmettere la premutazione o la mutazione piena solo alle figlie femmine. Se il padre ha una premutazione la figlia femmina erediterà la stessa premutazione perché nel caso della trasmissione paterna non c’è instabilità. La femmina che la riceve non sarà malata ma sarà portatrice di una premutazione e potrà trasmettere una mutazione piena alla generazione successiva sia a un’eventuale figlia femmina sia a un eventuale figlio maschio.