La patologia caratterizzata come Sindrome X-Fragile non è l’unica patologia causata dalla mutazione del gene FMR1 sul cromosoma X. Infatti vi sono altri disturbi che sono tipici dei soggetti che presentano la premutazione.

Con il termine premutazione si intende una sequenza ripetuta di triplette CGG, in un numero compreso tra 55 e 200, localizzata nella regione trascritta ma non tradotta del gene FMR1 (fragile-X mental retardation gene). Tale sequenza è instabile e quando trasmessa alla prole può espandersi producendo una sequenza di oltre 200 CGG, definita mutazione completa, accompagnata da una metilazione della regione stessa che determina la mancata produzione della proteina FMRP (fragile-X mental retardation protein). Gli individui portatori di mutazione completa manifestano la sindrome della X-fragile.

Quando nel 1991 venne scoperto il meccanismo molecolare responsabile della sindrome della X-fragile si pensava che i portatori di premutazione non mostrassero nessun segno clinico, tanto che venne coniato il termine NTM, ossia maschi trasmettitori normali. Successivamente, con il diffondersi della diagnosi molecolare è stato possibile identificare i portatori e le portatrici di premutazione, dettagliando con precisione il numero di ripetizioni CGG. Diversi studi, volti a indagare eventuali anomalie dal punto di vista clinico, portarono al riconoscimento dell’esistenza di possibili fenotipi (come vengono definiti i quadri clinici associati a una data condizione genetica), associati alla presenza della premutazione in un individuo.

I quadri clinici finora identificati e descritti dalla letteratura possono essere schematicamente riassunti in:

  • manifestazione in forma lieve dei segni clinici della sindrome X-fragile, quali la presenza di qualche tratto dismorfico o di lassità legamentosa, oppure di problemi emotivi e tendenza alla depressione, soprattutto in donne con un n° di CGG>100;
  • insufficienza ovarica precoce (FXPOI) che interessa circa il 20% delle donne premutate con un’interruzione dei cicli mestruali prima dei 40 anni;
  • sindrome tremore/atassia (FXTAS), sindrome con atassia e tremore associata alla sindrome della X fragile. Questa forma clinica è stata descritta prevalentemente nei portatori di premutazione maschi, di età superiore ai 50 anni. Secondo gli studi attuali la percentuale di soggetti maschi portatori che possono essere interessati da questa patologia è pari al 30%.