La patologia caratterizzata come Sindrome X-Fragile non è l’unica patologia causata dalla mutazione del gene FMR1 sul cromosoma X. Infatti vi sono altri disturbi che sono tipici dei soggetti che presentano la premutazione.
Con il termine premutazione si intende una sequenza ripetuta di triplette CGG, in un numero compreso tra 55 e 200, localizzata nella regione trascritta ma non tradotta del gene FMR1 (fragile-X mental retardation gene). Tale sequenza è instabile e quando trasmessa alla prole può espandersi producendo una sequenza di oltre 200 CGG, definita mutazione completa, accompagnata da una metilazione della regione stessa che determina la mancata produzione della proteina FMRP (fragile-X mental retardation protein). Gli individui portatori di mutazione completa manifestano la sindrome della X-fragile.
Quando nel 1991 venne scoperto il meccanismo molecolare responsabile della sindrome della X-fragile si pensava che i portatori di premutazione non mostrassero nessun segno clinico, tanto che venne coniato il termine NTM, ossia maschi trasmettitori normali. Successivamente, con il diffondersi della diagnosi molecolare è stato possibile identificare i portatori e le portatrici di premutazione, dettagliando con precisione il numero di ripetizioni CGG. Diversi studi, volti a indagare eventuali anomalie dal punto di vista clinico, portarono al riconoscimento dell’esistenza di possibili fenotipi (come vengono definiti i quadri clinici associati a una data condizione genetica), associati alla presenza della premutazione in un individuo.
I quadri clinici finora identificati e descritti dalla letteratura possono essere schematicamente riassunti in:
- manifestazione in forma lieve dei segni clinici della sindrome X-fragile, quali la presenza di qualche tratto dismorfico o di lassità legamentosa, oppure di problemi emotivi e tendenza alla depressione, soprattutto in donne con un n° di CGG>100;
- insufficienza ovarica precoce (FXPOI) che interessa circa il 20% delle donne premutate con un’interruzione dei cicli mestruali prima dei 40 anni;
- sindrome tremore/atassia (FXTAS), sindrome con atassia e tremore associata alla sindrome della X fragile. Questa forma clinica è stata descritta prevalentemente nei portatori di premutazione maschi, di età superiore ai 50 anni. Secondo gli studi attuali la percentuale di soggetti maschi portatori che possono essere interessati da questa patologia è pari al 30%.
Insufficienza ovarica precoce
L’insufficenza ovarica precoce associata alla x fragile (FXPOI) è una condizione che si manifesta con una ridotta o anomala attività ovarica. Tra le sue conseguenze ci sono forme di infertilità o “subfertilità”, cicli mestruali irregolari o assenti, “fallimento” ovarico prematuro (POF) con associata menopausa ed anomalie nei livelli ormonali (innalzamento dell’FSH).
Per POF si intende l’interruzione delle mestruazioni prima dei 40 anni di età. Rappresenta la forma più grave di FXPOI. Anche donne non portatrici di premutazione possono andare incontro a insufficienza ovarica precoce (POI) o “fallimento” ovarico prematuro (POF) per altre cause.
FXPOI e menopausa
Anche se la FXPOI somiglia alla menopausa per alcuni sintomi, quali caldane e secchezza vaginale, la FXPOI non equivale alla menopausa. Infatti, si differenzia per due aspetti importanti:
1) una donna affetta dalla FXPOI può occasionalmente rimanere incinta, perché le sue ovaie sono ancora in grado di rilasciare gli ovociti. Al contrario, una donna in menopausa non può rimanere incinta perché la produzione di ovociti è terminata.
2) una donna con FXPOI potrebbe avere nuovamente dei cicli mestruali, ma non una donna in menopausa.
Fattori di rischio
Studi clinici hanno dimostrato che il 20-25% delle donne con una premutazione del gene FMR1 sviluppa la FXPOI. Inoltre:
- Le donne con premutazione spesso entrano in menopausa in media cinque anni prima delle non-portatrici.
- A causa delle alterazioni nei livelli ormonali che accompagna questa condizione, le donne con FXPOI sono a rischio di osteoporosi ad un’età più precoce.
- Le donne portatrici della premutazione non sono necessariamente meno fertili, per cui è necessario assumere delle precauzioni contraccettive se non si desidera rimanere incinta.
- Le donne con la premutazione corrono il rischio di avere figli con Sindrome X Fragile, che può causare varie forme di disabilità intellettiva, ritardo nello sviluppo del linguaggio e disturbi comportamentali (per maggiori informazioni, visitate www.xfragile.net).
- Poiché sono a rischio di FXPOI, le donne con la premutazione che desiderino utilizzare la diagnosi genetica pre-impianto (PGD) a seguito della fecondazione assistita per concepire figli senza Sindrome X Fragile, dovrebbero verificare la propria idoneità a tali procedure sottoponendosi ad un test della riserva ovarica (noto anche come test FSH).
- Le donne con la premutazione potrebbero sviluppare la FXTAS, anche se questa condizione si manifesta più comunemente negli uomini. Ad oggi, il rischio per le donne risulta piuttosto modesto.
- Anche i familiari di portatrici potrebbero presentare la premutazione. In questo caso, possono andare incontro agli stessi rischi elencati finora.FXPOI: domande e risposte
Come viene ereditato il gene FMR1?
– Sia gli uomini che le donne possono essere portatori di premutazione a carico del gene FMR1 e trasmetterla ai propri figli.
– I portatori maschi della premutazione trasmetteranno la premutazione a tutte le figlie femmine ma non ai figli maschi.
– Le portatrici di premutazione hanno il 50% di probabilità in ogni gravidanza di trasmettere la premutazione ai propri figli, sia maschi che femmine.
– Solo le premutazioni trasmesse dalle madri possono espandersi in mutazioni complete che causano la Sindrome X Fragile.
Che succede se ho la FXPOI e voglio avere dei figli?
Il tuo medico potrebbe suggerirti delle terapie per aumentare la fertilità o indirizzarti a un endocrinologo della riproduzione per un consulto e una terapia appropriata. Potresti anche usufruire delle nuove tecnologie di fecondazione assistita tra cui la donazione di ovociti. Se ho l’insufficienza ovarica e non mi sono mai sottoposta ad un test per l’X fragile, qual è la probabilità che io sia una portatrice della premutazione?
Se hai l’insufficienza ovarica, hai una probabilità del 2-15% di essere una portatrice della premutazione. Questa probabilità include sia le donne con familiari affette da insufficienza ovarica che le donne che non hanno una storia familiare di X Fragile, disabilità intellettiva o insufficienza ovarica.
Come posso sottopormi ad un test per l’X fragile?
Richiedi il test del DNA per l’X Fragile (FMR1) attraverso il tuo medico di famiglia, un qualunque altro medico oppure un medico genetista.
Sindrome tremore-atassia
Sintomi e diagnosi della sindrome tremore-atassia (FXTAS)
La FXTAS in genere si manifesta tra i 50 e gli 80 anni. I sintomi che i familiari possono notare, purtroppo spesso attribuiti all’invecchiamento, sono:
- tremori “intenzionali”, ovvero tremori che intervengono durante un movimento volontario come il tentativo di afferrare un oggetto, versare da bere oppure scrivere;
- problemi di equilibrio (atassia), che causano cadute o instabilità mentre si cammina;
- addormentamento delle estremità (neuropatia periferica);
- cambiamenti d’umore, irritabilità ed altre alterazioni della personalità;
- perdita della memoria a breve termine e progressivo declino intellettivo.
La diagnosi per FXTAS è positiva se nel paziente vengono riscontrati:
- i sintomi appena descritti durante un esame neurologico;
- la premutazione attraverso il test del DNA;
- segni compatibili con FXTAS alla risonanza magnetica, come ad esempio lesioni della sostanza bianca del cervello (tipica è l’iperintensità in T2 dei peduncoli cerebellari medi) oppure atrofia generalizzata della corteccia.
La FXTAS è spesso confusa in sede diagnostica con altre condizioni, tra cui il morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer, la demenza, l’ictus e la neuropatia periferica. Chiunque manifesti i sintomi sopra indicati dovrebbe contattare il proprio medico di famiglia e richiedere il consulto con un neurologo. Alcuni medici e neurologi potrebbero non essere a conoscenza di questa sindrome.
Progressione e fattori di rischio
La FXTAS è una condizione progressiva, che inizialmente si può manifestare con sintomi piuttosto lievi che si aggravano col passare del tempo. Ad ogni modo, la progressione della malattia può variare molto da persona a persona. Molti pazienti mantengono una buona funzionalità per anni, persino per decenni, fino a quando diventa difficile eseguire dei compiti giornalieri oppure camminare senza sostegno. Altri pazienti mostrano solo tremore e/o atassia e non hanno disturbi cognitivi o psichiatrici.
I portatori della premutazione del gene FMR1 oltre i 50 anni di età sono a rischio di FXTAS. La condizione, al momento, non è mai stata riportata in pazienti con la mutazione completa. Inoltre, la FXTAS si manifesta più frequentemente e con maggiore gravità negli uomini. Gli esperti ritengono che almeno un terzo dei portatori di sesso maschile sia a rischio di sviluppare i sintomi. Ancora non è disponibile una cura per la FXTAS, ma i sintomi possono essere trattati per ridurne la gravità e la progressione.
Specifici farmaci possono dunque essere prescritti per alleviare i tremori e i sintomi fisici e psichici. La terapia occupazionale, la psicoterapia e la fisioterapia possono essere d’aiuto.
Ereditarietà ed esami diagnostici
Sia gli uomini che le donne possono essere portatori di premutazione a carico del gene FMR1 e trasmetterla ai propri figli.
– I portatori maschi della premutazione trasmetteranno la premutazione a tutte le figlie femmine ma non ai figli maschi.
– Le portatrici di premutazione hanno il 50% di probabilità in ogni gravidanza di trasmettere la premutazione ai propri figli, sia maschi che femmine.
– Solo le premutazioni trasmesse dalle madri possono espandersi in mutazioni complete che causano la Sindrome X Fragile.
– A molti uomini adulti la FXTAS è stata diagnosticata a seguito della diagnosi di Sindrome X Fragile in un nipote o in un altro familiare.
Chiunque abbia un caso nella propria famiglia di mutazione completa o premutazione del gene FMR1 dovrebbe considerare di sottoporsi ad un test del DNA per il gene FMR1. Il test può essere richiesto attraverso il medico di famiglia, un qualunque altro medico oppure un medico genetista.